Tháng 3 năm 1864, Ulysses S. Grant được thăng chức trung tướng và bổ nhiệm làm tổng chỉ huy quân đội toàn miền Bắc. Ông ta đã vạch ra một chiến lược tiến hành phối hợp để tiến công quân miền Nam tại nhiều điểm cùng một lúc, điều mà tổng thống Lincoln đã không ngừng đòi hỏi các tướng lĩnh của mình phải thực hiện kể từ đầu cuộc chiến. Grant cử thiếu tướng William T. Sherman làm chỉ huy toàn bộ lực lượng ở miền Tây và chuyển tổng hành dinh của mình sang Binh đoàn Potomac (lúc này vẫn do George Meade chỉ huy) tại Virginia, nơi ông dự định đánh một trận quyết định với quân đội của Lee; mục tiêu thứ hai của ông là chiếm Richmond, nhưng Grant biết rằng điều này sẽ tự động xảy đến một khi mục tiêu thứ nhất đã được hoàn thành. Chiến lược phối hợp này đòi hỏi Grant và Meade phải tấn công Lee từ hướng bắc, trong khi Benjamin Butler tiến thẳng về Richmond từ phía đông nam; Franz Sigel kiểm soát Thung lũng Shenandoah; Sherman xâm chiếm Georgia, đánh bại Joseph E. Johnston, và nắm giữ Atlanta; George Crook và William W. Averell tấn công các tuyến đường xe lửa tiếp tế tại Tây Virginia; còn Nathaniel P. Banks chiếm Mobile, Alabama.[57][58]

Hầu hết các cuộc hành quân này đều khởi đầu thất bại, thường là do sự phân công các tướng lĩnh của Grant thiên về các lý do chính trị hơn là quân sự. Binh đoàn James của Butler bị sa lầy trước các lực lượng yếu hơn của P.G.T. Beauregard trước cổng thành Richmond trong chiến dịch Bermuda Hundred. Sigel bị đánh bại hoàn toàn trong trận New Market vào tháng 5 và sau đó bị thay thế bởi David Hunter. Banks lao đao với chiến dịch Red River và thất bại trong việc tiến vào Mobile. Tuy nhiên, Crook và Averell đã cắt đứt được tuyến đường xe lửa cuối cùng nối liền Virginia và Tennessee, còn chiến dịch Atlanta của Sherman cũng giành được thắng lợi, mặc dù phải kéo dài trong suốt mùa thu.[59][60]

Chiến dịch Overland

Đầu tháng 5, Binh đoàn Potomac vượt sông Rapidan và tiến vào khu vực Wilderness thuộc quận Spotsylvania. Tại đó, những rừng cây rậm rạp đã vô hiệu hoá lợi thế về hỏa lực pháo binh của miền Bắc, và Robert E. Lee đã bất ngờ công kích quyết liệt vào quân của Grant và Meade. Trận Wilderness kéo dài 2 ngày kết thúc bế tắc về chiến thuật, cả hai bên đều bị tổn thất nghiêm trọng. Tuy nhiên, không giống như những người tiền nhiệm, Grant không rút lui sau trận chiến; mà tiếp tục đưa quân đội tiến về phía đông nam để bắt đầu chiến dịch đẩy Lee vào thế phòng thủ qua một chuỗi trận đánh đẫm máu, và ngày càng tiến sát Richmond. Grant biết rằng lực lượng hùng hậu của mình cùng với lợi thế nhân lực của miền Bắc có thể chịu đựng được một cuộc chiến tranh tiêu hao tốt hơn quân đội Lee và cả Liên minh miền Nam. Mặc dù Grant đã phải chịu tổn thất nặng nề—khoảng 55.000 quân—trong chiến dịch, nhưng Lee lại phải chịu thiệt hại về tỷ lệ quân số cao hơn, và đó là những thiệt hại không thể thay thế được.[61]

Trong trận Spotsylvania Court House, Lee giao chiến với Grant tại thị trấn đầu mối giao thông này và thiết lập được một tuyến phòng ngự vững chắc. Với một loạt cuộc tấn công trong 2 tuần lễ, Grant liên tiếp công kích phòng tuyến quân miền Nam, chủ yếu tập trung vào điểm lồi gọi là "Móng la". Trong một cuộc tấn công mạnh mẽ do quân đoàn II của Winfield S. Hancock tiến hành vào đoạn "Khúc Đẫm máu" của phòng tuyến này trong ngày 12 tháng 5, họ đã áp dụng cách đánh mà sau này trở thành tiền thân của chiến thuật tấn công hệ thống hầm hào sẽ được sử dụng vào cuối chiến tranh thế giới thứ nhất. Grant một lần nữa ngưng chiến và tiến sâu về phía đông nam.[62]

Chặn đứng cuộc hành quân của Grant, Lee bố trí lực lượng của mình sau sông Bắc Anna thành một mũi nhọn nhằm buộc Grant phải chia quân tấn công đội hình này. Lee đã có cơ hội đánh bại Grant nhưng lại thất bại trong hành động quyết định để làm sập cái bẫy mà ông đã giương sẵn, có thể là do trận ốm lúc đó của ông. Sau khi bác bỏ một cuộc tấn công trực diện vì như vậy sẽ có quá nhiều tổn thất và bước đầu chấp nhận một kế hoạch vòng qua sườn trái của Lee, Grant lại thay đổi quyết định và tiếp tục tiến về phía đông nam.[63]

Ngày 31 tháng 5, kỵ binh miền Bắc chiếm được chốt giao thông trọng yếu Old Cold Harbor trong khi quân miền Nam từ Richmond và phòng tuyến rạch Totopotomoy đã tới nơi. Cuối ngày 1 tháng 6, 2 quân đoàn miền Bắc tiến tới Cold Harbor liền tấn công vào các công sự của miền Nam và thu được một số thành công. Đến ngày 2 tháng 6, quân đội cả hai bên đã dàn quân tại chiến trường làm thành một trận tuyến dài 11 km. Rạng sáng ngày 3 tháng 6, các quân đoàn II và XVIII, được quân đoàn IX yểm trợ, đã tấn công vào các phòng tuyến miền Nam, nhưng tất cả các mũi tấn công đều bị tiêu diệt hoàn toàn trong trận Cold Harbor. Grant mất hơn 12.000 người trong trận đánh mà ông ta tỏ ra hối tiếc hơn bất cứ trận nào khác và báo chí miền Bắc sau đó thường quy cho ông biệt danh "đồ tể".[64]

Đêm ngày 12 tháng 6, Grant lại tiến quân theo sườn trái của mình, tiến đến sông James. Ông ta đã che giấu được Lee về ý định của mình, và quân đội của ông vượt sông trên một cây cầu phao dài trên 640 m. Điều làm Lee lo sợ nhất trong tất cả—là Grant đẩy ông ta vào trận chiến bao vây thủ đô—đã sẵn sàng xảy ra.[65]

Petersburg

Tuy nhiên, Grant đã quyết định là có nhiều cách khả thi hơn để chiếm được Richmond. Cách đó vài dặm về phía nam, thành phố Petersburg án ngữ tuyến đường xe lửa tiếp tế chủ yếu cho thủ đô. Nếu quân miền Bắc có được thành phố này, Richmond cũng sẽ thất thủ. Thế nhưng trước đó Benjamin Butler đã thất bại trong việc chiếm Petersburg và sau đó các cuộc tiến công không cương quyết do cấp dưới của Grant tiến hành cũng thất bại trong việc phá vỡ phòng tuyến mỏng manh do quân của P.G.T. Beauregard trấn giữ, điều này cho phép quân đội của Lee kịp tới nơi và thiết lập tuyến phòng ngự. Cả hai bên đều bố trí chuẩn bị cho một cuộc bao vây sắp diễn ra.[66]

Trong một cố gắng công kích, các toán quân thuộc quân đoàn của Ambrose Burnside đã đào hầm dưới phòng tuyến quân miền Nam. Ngày 30 tháng 7, họ đặt thuốc nổ tạo một hố bom có đường kính khoảng 41 m vẫn còn có thể nhìn thấy cho đến tận ngày nay. Gần 350 lính miền Nam chết tại chỗ do vụ nổ. Mặc dù có một kế hoạch khéo léo, nhưng trong trận Hố bom kéo dài và đẫm máu, như tên gọi của nó, miền Bắc lại bị đánh bại bởi một đối phương có kế hoạch chiến thuật kém cỏi và đây là một chiến thắng quyết định của quân miền Nam.[67]

Qua mùa thu và mùa đông, quân đội cả hai bên đều đã thiết lập một hệ thống chiến hào chằng chịt, kéo dài tổng cộng hơn 50 km, quân miền Bắc bắt đầu thử tiến đến sườn phải phía tây của quân miền Nam và phá hủy tuyến đường tiếp tế của họ. Mặc dù lúc này nhân dân miền Bắc tỏ ra khá chán nản do tiến độ có vẻ ỳ ạch tại Petersburg, thắng lợi đầy kịch tính của Sherman tại Atlanta đã giúp khẳng định chiến thắng chắc chắn trong lần tái cử của Abraham Lincoln, bảo đảm rằng chiến tranh sẽ diễn ra đến thắng lợi cuối cùng.[68]